Utenos kolegija įsteigta, vadovaujantis LR Vyriausybės 2000 m. rugpjūčio 30 d. nutarimu Nr. 999 „Dėl aukštųjų mokyklų steigimo tvarkos patvirtinimo", LR Vyriausybės 2000 m. rugpjūčio 30 d. nutarimu Nr. 1000 „Dėl valstybinių Alytaus, Kauno, Utenos ir Vilniaus kolegijų steigimo" ir ŠMM 2000 m. rugsėjo 1 d. įsakymu Nr. 1093 „Dėl Utenos aukštesniųjų medicinos ir verslo mokyklų reorganizavimo į Utenos kolegiją".
Šių aukštesniųjų mokyklų pagrindu buvo įkurti kolegijos akademiniai padaliniai: Sveikatos priežiūros ir socialinės rūpybos fakultetas (dabar – Medicinos) ir Verslo ir technologijų fakultetas.
Pirmoji Utenos kolegijos direktorė – Vida Stasiulionienė direktorės pareigas pradėjo eiti nuo 2000 m. rugsėjo 1 d. Nuo 2007 m. rugpjūčio mėn. laikinai kolegijos direktoriaus pareigas ėjo Regina Šilinskienė. Nuo 2008 m. kovo 18 d. Utenos kolegijos direktorius - prof. dr. Gintautas Bužinskas.
Studijų programų ir jų kokybės plėtra, akademinės ir mokslinės veiklos stiprinimas, tarptautiškumo didinimas, humanistinių vertybių puoselėjimas – tai tie kertiniai akmenys, ant kurių kūrėsi ir augo Utenos kolegija. Kolegijos sėkmingos veiklos pamatas – jos žmonės: dėstytojai ir kiti darbuotojai, studentai ir absolventai, socialiniai partneriai iš pačių įvairiausių institucijų.
Pirmaisiais kolegijos gyvavimo metais buvo įgyvendinamos 9 aukštųjų neunivesitetinių studijų programos ir kelios aukštesniųjų studijų programos. Nuosekliai plečiant studijų programų pasiūlą, šis skaičius išaugo iki 21 studijų programos. Nuo 2000 metų regiono ir šalies darbo rinkai Utenos kolegija parengė apie 9000 kvalifikuotų specialistų: daugiausia iš jų – teisininkų, verslo vadybininkų, socialinių darbuotojų ir pedagogų, bendrosios praktikos slaugytojų, kineziterapeutų, informacinių sistemų inžinierių.
Siekiant suburti kolegijos absolventus draugėn 2010 m. įkurtas Alumni klubas.
Vienos svarbiausių kolegijos veiklos istorinių datų yra 2005 m. ir 2012 m., kuomet vyko kolegijos veiklos kokybės tarptautiniai išoriniai vertinimai, po kurių kolegija buvo akredituota maksimaliam 6-erių metų laikotarpiui. Kolegijos materialinę bazę sustiprino 2008 m. atidarytas Utenos kolegijos Odontologinės priežiūros specialistų mokymo centras, 2011 – Kosmetologijos centras, 2015 m. - Mokomasis svetingumo centras. Sąlygas plėtoti nuotolinį mokymą sudaro Elektroninio mokymo centras.
Nuo 2008 m. pradėtas leisti recenzuojamų mokslo darbų žurnalas „Įžvalgos“, kuriame publikuojami kolegijos ir kitų Lietuvos bei užsienio aukštųjų mokyklų mokslininkų straipsniai.
Kolegijos veiklos istorijoje - per 30 reikšmingų tarptautinių ir respublikinių renginių . Pažymėtinos tradicinės, kas antrus metus vykstančios tarptautinės mokslinės praktinės konferencijos „Darnaus vystymosi aspektai: teorija ir praktika“ (2009, 2011, 2013, 2015) bei“Šalis, kurioje gyventi gera“, tarptautinė mokslinė konferencija „Europa regionams - regionai Europai“ (2014), Medicinos fakulteto jubiliejinė tarptautinė mokslinė konferencija „Profesinių kompetencijų realizavimo Europos Sąjungos darbo rinkoje realijos ir perspektyvos“ (2014), EURHODIP konferencija „Nišinis turizmas ir švietimas: tendencijos – inovacijos – ateitis“ (2014), mokslinė – praktinė konferencija ,,Aukštasis mokslas: studijos, karjera, visuomenės lūkesčiai", skirta kolegijos veiklos 15-metų jubiliejui (2016).